ГОСТ 32647—2014
3.2.2Резервдляпромежуточныхумерщвлений,вспомогательныегруппыи
индикаторные животные.
При исследовании можно сделать резерв для промежуточных умерщвлений, например, в 6
месяцев, для получения данных о развитии токсикологических изменений и данных о механизме
воздействия, если это научно обосновано. Когда такая информация уже имеется от предыдущих
исследований токсичности повторной дозы, промежуточные умерщвления не могу считаться научно
обоснованными. Животные, используемые в фазе исследования хроничесхой токсичности, длящейся,
как правило. 12 месяцев (пункт 34). предоставляют данные промежуточного умерщвления для
канцерогенной фазы исследования, что позволяет сократить количества животных, используемых в
целом.
Также в исследование в фазе хронической токсичности могут включаться вспомогательные
группы для отслеживания обратимости любых токсикологических изменений, вызванных химическими
веществами при исследовании. Они могут быть ограничены группой с самым высоким уровнем дозы в
исследовании и контрольной группой. Если потребуется, в ходе исследования может быть добавлена
группа индикаторных животных (обычно, по 5 особей каждого пола) для отслеживания стадии
заболевания [31]. Дальнейшие указания по разработке исследования, включающего промежуточные
умерщвления, вспомогательных и индикаторных животных, при сведении к минимуму количества
животных, используемых в целом, содержатся в Руководстве No 116 [8].
Если вспомогательные животные и / или промежуточные умерщвления включены в схему
исследования, количество животных, входящее в каждую из этих групп, как правило, составляет 10
животных каждого пола, а общее количество животных, включенных в исследование, должно быть
увеличено на количество животных, которое должно быть умерщвлено до конца исследования.
Промежуточное умерщвлениеи вспомогательные животные, как правило, проходят те же
обследования, что и животные фазы хронической токсичности основного исследования, в том числе
контроль массы тела, продуктов питания / потребления воды, измерения гематологической и
клинической биохимии и исследования на патологию, хотя также может быть сделан резерв (в группе
промежуточного умерщвления) для измерений, ограничивающихся конкретными, ключевыми
параметрами, такими как нейротоксичность или иммунотоксичность.
3.2.3 Группы доз и дозировка
Указания по всем аспектам выбора дозы и интервалов между дозами содержится в Руководстве
№116 [8]. Следует использовать, как минимум, три уровня доз и параллельный контроль, для
хронической и канцерогенной фаз. Чаще всего уровни дозы основываются на результатах
краткосрочных исследований повторной дозы или исследованиях обнаружения диапазона.
Необходимо принимать во внимание любые существующие токсикологические и токсикокинетические
данные по тестируемому или родственным тестируемому веществам.
В фазе исследования хронической токсичности полное исследование с использованием трех
уровней доз не является необходимым, если можно предполагать, что тестирование на одной дозе,
эквивалентной не менее 1000 мг/кг массы тела / сутки, вряд ли даст эффекты воздействия. Это
предположение должно быть основано на информации из предварительных исследований и из
оценки, что токсичность не предполагается, исходя из данных по структурно родственным веществам.
Может применятся ограничение 1000 мг/кг массы тела / сутки за исключением тех случаев, когда
воздействие на человека указывает на необходимость использования более высокого уровня дозы.
Если нет ограничений по физико-химической природе или биологическому воздействию
исследуемого вещества, должна быть выбрана самая высокая доза для определения основных
органов-мишеней и токсических эффектов. Однако следует избегать страданий, тяжелой токсичности,
болей или смерти. Самый высокий уровень дозы следует выбрать для получения доказательств
токсичности, как. например, о токсичности свидетельствуют невозможность набрать массу теля
(примерно 10%). Однако, в зависимости от целей исследования (см. п. 6), верхняя доза ниже, чем
доза, подтверждающая наличие токсичности, может быть выбрана, например, если доза вызывает
токсическое действие, которое, тем не менее, слабо отражается на продолжительности жизни или
масса тела.
Уровни доз и интервалы между дозами могут быть выбраны для установления дозозависимого
эффекта и, в зависимости от механизма действия испытуемого вещества. NOAEL или других
предполагаемых результатов исследования, например, BMD (см. пункт 27). Условия, которые должны
быть приняты во внимание при установлении нижней дозы, включают: предполагаемый наклон
кривой дозовой зависимости: дозы, при которых могут происходить важные изменения в метаболизме
или механизме токсического действия, когда пороговая величина предполагается, или когда
предполагается исходная точка для экстраполяции низкой дозы. При проведении комбинированного
исследования канцерогенности / хронической токсичности, основная цель заключается в получении
информации об оценке рисков канцерогенности. а информация о хронической токсичности, как
5