ГОСТ 32647—2014
ссылки на международно признанные статистические методы приведены в документе N
p
116 [8]
Руководства, а также в документе № 35 по анализу и оценке исследования хронической токсичности и
канцерогенности [21].
При проведении исследования канцерогенности. руководящие принципы и соображения,
изложенные в стандарте по вопросам распознавания, оценки и использования клинических
симптомов, как гуманных критериев оценкидля подопытных животных, используемых в оценке
безопасности [22]. в частности его пункт 62, всегда должен выполняться. В этом пункте говорится, что
*В исследованиях с многократным введением дозы, когда животное демонстрирует прогрессирующие
клинические признаки, что приводит к дальнейшему ухудшению состояния, необходимо принять
решение умертвлять животное из гуманных соображений или нет. Решение должно учитывать
соотношение ценности информации, которая будут получена при дальнейшем использовании этого
животного в исследовании, к его общему состоянию. Если будет принято решение оставить животное
в исследовании, частота наблюдений должна быть увеличена по мере необходимости. Также, можно,
без ущерба для целей тестирования, временно прекратить введение дозы, если это облегчит боль
или мучение, или уменьшить тест-дозу».
Подробные правила и обсуждение принципов выбора дозы для исследований хронической
токсичности и канцерогенности можно найти в Руководстве No 116 [8]. а также в публикациях двух
Международных институтов биологических наук [23, 24]. Метод выбора основной дозы зависит от
первоначальных целей или задач исследования (п. 6). В выборе подходящего уровня дозы должен
быть достигнут баланс между риском отсева с одной стороны и характеристикой ответных реакций на
низкие дозы и их значимость - с другой. Это особенно актуально в случае такого комбинированного
исследования хронической токсичности и канцерогенности.
Проведение комбинированного исследования хронической токсичности и канцерогенности
требует большего анализа в сравнениис исследованиями хронической токсичности(ТС 452) и
канцерогенности (TG 451), проводимыми раздельно. Комбинированное исследование дает большую
эффективность с точки зрения времени и стоимости и небольшое сокращение подопытных животных, в
сравнении с проведением двух отдельных исследований, без ущерба для качества данных, как в
хронической фазе, так и в фазе канцерогенности. Тем не менее, необходимо внимательно отнестись к
принципам выбора дозы (параграф 11 и 22-26) при проведении комбинированного исследования
хроническойтоксичностииканцерогенности.Раздельныеисследованиямогутявляться
необходимыми по определенным нормативным требованиям. Дальнейшие указания по разработке
исследования комбинированной хронической токсичности и канцерогенности для достижения
максимальной эффективности исследования с точки зрения возможности сокращения численности
подопытных животных, а также через упорядочение различных экспериментальных методик можно
найти в Руководстве N
p
116.
3 Описание метода
p
3.1 Животные
3.1.1 Выбор видов
Данный стандарт охватывает главным образом оценку и анализ хронической токсичности и
канцерогенности у грызунов (см. п. 2). Использование негрызунов может рассматриваться, если
имеющиеся данные позволяют предположить, что они являются более значимыми для
прогнозирования воздействия на здоровье человека. Выбор вида должен быть обоснован.
Предпочтительным видом грызунов являются крысы, хотя могут использоваться и другие виды,
например, мыши. Хотя использование мышей в тестировании на канцерогенность может иметь
ограниченное применение [25, 26. 27]. по некоторым действующим нормативным документом все же
требуется исследование канцерогенности на мышах. Крысы и мыши были выбраны в качестве
экспериментальных моделей за их сравнительно короткую продолжительность жизни, широкое
применение в фармакологических и токсикологических исследованиях, их восприимчивость к
индукции новообразований и доступность этих хорошо исследованных видов. Вследствие этих
качеств, имеется большое количество информации об их психологии и патологии. Разработка и
проведение исследований хронической токсичности и канцерогенности на видах не-грызунов, когда
это необходимо, должны быть основаны на принципах, содержащихся в этом стандарте, а также в
ОЭСР TG 409: исследование токсичности повторной дозы, введенной перорально через 90 дней у не
грызунов [7]. Дополнительная информация по выбору видов и рода содержится в Руководстве N 116
[
8
].
Следует использовать молодых здоровых половозрелых животныхлабораторных видов.
Комбинированные исследования хронической токсичности и канцерогенности следует проводить на
животных того же рода и того же происхождения, что и животные, использовавшиеся в
3