ГОСТ 32647—2014
правило, является вторичной задачей. Это должно бытьучтено при выборе доз и интервалов между
дозами для исследования.
Избранная разница в уровне доз будет зависеть от целей исследования и параметров
тестируемого вещества и не может быть прописана в этом стандарте. Но интервалы доз
отличающиеся в 2 - 4 раза оптимальны для установления уровней более низких доз. а при
использовании очень больших интервалов (например, диапазон примерно 6-10) между дозировками
предпочтительно добавление четвертой тестируемойгруппы. В целом следует избегать
использования диапазона выше 10. а его применение должно быть обосновано.
Как изложено далее в руководстве N
p
116 (8]. вопросы, которые следует учитывать при выборе
дозы, включают:
- знания или предположения о нелинейностях или точках перегиба в зависимости «доза-ответ»:
- токсикокинетика, и диапозон доз. когда имеет место или отсутствует метаболическая индукция,
насыщение или нелинейность между внешними и внутренними дозами;
- признаки поражения,влияния или показатели воздействия наосновные биологические
процессы;
- основные (или предполагаемые) проявления механизма действия, такие как дозы, от которых
начинает увеличиваться цитотокичность. нарушается гормональный уровень.подавляется
гомеостатический механизм и т.д.
- интервалы кривой «доза-эффект», где необходима чрезвычайно надежнаяоценка. например, в
пределах ожидаемых BMD (исходная точка для установления минимальной дозы) или
предполагаемых пороговых величин:
- уровни анализа предполагаемого воздействия на организмчеловека. особенно в выборе
средних и низких доз.
Контрольная группа не должна получать исследуемое вещество или может получать, если она
используется при введении тестируемого вещества. За исключением введения исследуемого
вещества, с животными из контрольной группы следует обращаться тем же способом, что и с
экспериментальными группами. Если используется среда, контрольная группа должна получать ее в
максимальном объеме от используемого в экспериментальных группах. Если исследуемое вещество
вводится с пищей и тем самым заметно снижает потребление пищи из-за снижения ее вкусовых
качеств, будет полезна контрольная, получающая такое же питание и служащая для более
адекватного контроля.
3.2.4 Подготовка доз и введение исследуемого вещества
Как правило, исследуемое вещество вводится перорально, через пищу, или питьевую воду, или
зонд. Дополнительная информация о способах и методах введения содержится в Руководстве NQ116
(8). Способ и метод введения зависят от цели исследования, физических/химических свойств
вещества, его биологической усвояемости и основного способа и метода введения в человеческий
организм. Должно быть дано обоснование выбранного способа и метода введения. Как правило, в
интересах благополучия животных, способ введения с помощью зонда следует выбирать только для
тех веществ, которые предполагают данный способ и метод введения человеку (например,
лекарственные препараты). Для веществ в составе продуктов питания или загрязняющих химических
веществ, включая пестициды, введение обычно осуществляется через пищу или питьевую воду.
Однако, для некоторых сценариев воздействия, например, при профессиональном воздействии,
введение другими способами может быть более подходящим.
При необходимости, исследуемое вещество растворяется или вносится в соответствующую
среду. Следует, при необходимости, уделить внимание следующим характеристикам среды или
других вспомогательных веществ: влияние на абсорбцию, распределение, метаболизм или задержку
исследуемого вещества; влияние на химические свойства исследуемого вещества, которые могут
повысить его токсические свойства, влияние на потребление пищи или воды или обусловленное
питанием состояние животных. Рекомендуется, где возможно, использовать в первую очередь
водные растворы/суспензии. затем рассматривать раствор эмульсии в масле (например, кукурузное
масло), и затем искать возможное использование других сред. Для сред, отличных от воды, должны
быть известны их токсические свойства. Должна иметься информация о стабильности исследуемого
вещества и однородности растворов с дозой или пищей (при необходимости) в условиях введения
(например, пища).
Для веществ, вводимых с пищей или питьевой водой, важно убедиться, что включенное
количество исследуемого вещества не препятствует нормальному питанию или потреблению воды. В
долгосрочныхисследованиях токсичности,использующихвведениеспищей,концентрация
химического вещества в пище не должна в норме превышать ограничение в 5% от общего количества
потребляемой пищи, чтобы избежать пищевого дисбаланса. Когда тестируемое вещество вводится в
пищу, могут использоваться или постоянная концентрация в пище (мг/кг или ppm), или постоянный
6