ГОСТ Р 56702—2015
Примечание 10 — Режимы дозирования включают дозы, составы, путь введения и частоту введения
препарата животным.
4.9 Статистическая оценка данных
Данные позволяют провести репрезентативную оценку действия. Однако учитывая вероятность
большой межгрупповой и внутригрупповой вариабельности кинетических параметров и небольшое
количество животных, используемых для получения токсикокинетичесхих данных, как правило,
высокий уровень прецизионности не требуется. Следует предусмотреть вычисление средних
значений или медиан и уровня вариабельности, но в некоторых случаях индивидуальные данные по
каждому животному могут быть более важны, чем обработанный статистический анализ группы.
При проведении преобразования данных (например, логарифмического), обоснование этого
должно быть представлено.
4.10 Аналитические методики
Интеграцияфармакокинетическихисследованийвтоксикологическиеисследования
предполагает предварительную разработку аналитических методик, которые следует постоянно
анализировать в отношении выбранных аналитов и сред, по мере получения данных о метаболизме
вещества и видовых различиях.
Аналитические методики, используемые в токсикокинетических исследования, должны обладать
специфичностью в отношении определяемого вещества, а также соответствующей правильностью и
прецизионностью. Предел количественного обнаружения должен быть достаточен для проведения
измерений в диапазоне концентраций, ожидаемых при получении токсикокинетических данных.
Выбор аналита и сред (матриц), которые подлежат измерению (биологические жидкости или
ткани), должен быть описан и возможное мешающее действие эндогенных компонентов в каждом
виде образцов (от каждого вида) должно быть изучено. Плазма, сыворотка или цельная кровь
являются, как правило, основными средами, используемыми при токсикологических исследованиях.
Если лекарственное вещество представляет собой рацемат или другую смесь энантиомеров,
должно быть сделано дополнительное обоснование выбора аналита (рацемат или энантиомеры).
Аналит и среда, измеряемые в доклинических исследованиях, в идеале должны быть такими же,
как и в клинических исследованиях. Если в доклинических и клинических исследованиях используют
различныеаналитическиеметодики,тоонидолжныбытьсоответствующимобразом
провалидированы.
4.11 Отчетность
Необходимо представить подробный отчет о полученных токсикокинетических данных,
содержащий также оценку результатов и их использование в интерпретации токсикологических
данных.
Также отчет должен содержать описание аналитических методик или ссылку на него. Также
должно быть приведено обоснование выбора анализируемого аналита и среды (см. 4.8. и 4.10).
Размещение отчета внутри регистрационного досье будет зависеть от специфичности данных
для какого-либо токсикологического исследования или их дополнительного статуса для всех
токсикологических исследований.
5Особенности токсикокинетических исследований при различных видах
токсикологических исследований
5.1 Введение
На основании вышеизложенных принципов токсикокинетических исследований имеются
определенные особенности их проведения при различных видах токсикологических исследований.
Частота мониторинга действия и профиля может быть увеличена или сокращена при необходимости.
Может потребоваться отбор проб только от определенных отдельных животных, если это может
помочь в интерпретации токсикологических эффектов, наблюдавшихся у этих животных.
5.2 Токсикологические исследования при однократном введении препарата
Эти исследования часто проводят на очень ранних стадиях разработки лекарственного
препарата до того, как была разработана биоаналитическая методика, и, следовательно,
токсикокинетический мониторинг в этих исследования, как правило, невозможен. Образцы плазмы
можно отбирать в таких исследованиях и хранить для последующих анализов, если необходимо: в
этом случае потребуются приемлемые данные по стабильности аналита в сохраненных образцах.
6