ГОСТ Р 56702—2015
4 Общие принципы планирования токсикокинетических исследований
4.1 Введение
В настоящем разделе приведены общие принципы, которые следует выполнять при
планировании отдельных исследований.
Следует отметить, что если токсикологические исследования проводят в соответствии с
принципами надлежащей лабораторной практики (GLP), то и сопутствующие токсикокинетические
исследования также должны соответствовать требованиям GLP. Если токсикокинетические
исследования необходимы для оценки безопасности препарата и оцениваются ретроспективно по
плану, обеспечивающему имитацию этих исследований как токсикологических, то они также должны
соответствовать требованиям GLP.
4.2 Количественное определение системной экспозиции
Количественное определение системной экспозиции вещества обеспечивает оценку его
воздействия на выбранные виды лабораторных животных и помогает при интерпретации схожести и
различий токсического эффекта у разных животных, при разных дозах и поле животных. Системная
экспозиция может быть выражена в концентрации вещества в плазме (сыворотке или крови) или в
виде AUC основного вещества и/или метаболитов. В некоторых случаях исследования могут быть
проведены с целью исследованияконцентраций веществ в тканях.При планировании
токсикологических исследований системная экспозиция и дозозависимый эффект у людей при
терапевтических дозах вещества (или ожидаемый, или установленный) должны рассматриваться с
целью достижения соответствующего действия при различных дозах в исследованиях на
лабораторных животных. Должна учитываться вероятность различий фармакодинамических
параметров вещества (или качественных, или количественных) у различных видов лабораторных
животных.
Фармакодинамические или токсические эффекты также могут подтвердить наличие системной
экспозиции или даже заменить фармакокинетические параметры в определенных обстоятельствах.
Токсикокинетический мониторинг или построение токсического профиля при исследованиях
должны подтверждать, что уровень системной экспозиции был достигнут в ходе исследования, а
также служить сигналом для токсиколога о возможных нелинейных, дозозависимых изменениях,
которые могли иметь место (примечание 2). Токсикокинетические данные могут обеспечить более
информативное сравнение данных, полученных на разных видах животных, чем простое
сопоставление доза/массы тела (или площадь поверхности тела).
Примечание 2 — Увеличение действия гложет произойти неожиданно вследствие нелинейной
кинетики, обусловленной насыщением процесса выведения вещества из организма. Увеличение действия может
также наблюдаться в ходе исследования веществ, которые имеют существенно длинный период полувыведения.
Особое внимание следует обращать на вещества с высокими значениями Ст.<. достигаемыми за относительно
короткое время при введении препарата. И наоборот, неожиданно низкое действие может наблюдаться при
исследовании вследствие аутоиндукции ферментов, участвующих в метаболизме вещества.
4.3 Обоснование временных интервалов для отбора лабораторных проб
Частоту временных интервалов для сбора биологических жидкостей в сопутствующих
токсикокинетических исследованиях следует определять по имеющейся необходимости, но не
устанавливать их слишком частыми, чтобы не оказывать влияния на нормальный ход исследований
или не вызвать нежелательный физиологический стресс для лабораторных животных (примечание 3). В
каждом исследовании количество временных отрезков должно быть адекватно обосновано для
определения системной экспозиции (4.2). Обоснование должно базироваться на кинетических
данных, полученных из ранее проведенных исследований токсичности, из пилотных исследований
или исследованиях по определению диапазона доз, из отдельных исследований на той же
биологической модели или на других биологических моделях, позволяющих провести обоснованную
экстраполяцию данных.
Примечание 3 — Если образцы биологических жидкостей отбираются из основной группы животных,
следует определить, будет ли отбор проб осуществляться у всех животных, получающих препарат, и
контрольной группы, чтобы обеспечить одинаковые условия работы с животными, или образцы будут отбираться у
репрезентативных групп одинакового размера.
3