ГОСТ Р 56702—2015
обоих полов, как правило, системную экспозицию определяют у животных обоих полов, за
исключением случаев, когда такая практика обоснованно признана не рациональной.
Получение токсикокинетических данных не обязательно требуется во всех исследованиях
разной продолжительности, если режим дозирования значительно не изменяется (см. 5.3.)
4.6 Мешающие факторы при интерпретации системной экспозиции
Несмотряна вышеприведенные рекомендациипо оценкесистемной экспозициии
информативность этих данных для интерпретации результатов токсикологических исследований и
сопоставления с действием у человека, следует отметить несколько общих проблем.
Видовые различия в связывании с белками, тканевой проходимостью, характеристиках
рецепторов и метаболизме должны учитываться при анализе данных. Например, при исследовании
веществ с высоким уровнем связывания с белками более приемлемым может быть использование
концентраций свободного (несвязанного) вещества. Также мешающими оценке факторами могут быть
фармакологическаяактивностьметаболитов,токсикологическиеэффектыметаболитови
антигенность биотехнологических препаратов. Кроме того, следует помнить, что даже при
относительно низких концентрациях вещества в плазме крови высокие уровни изучаемого вещества
и/или его метаболитов могут обнаруживаться в отдельных органах или тканях.
4.7 Путь введения
Стратегия токсикокинетических исследований для использования альтернативных путей
введения, например путем ингаляций, местного применения или парентерального введения, должна
быть основана на фармакокинетических характеристиках вещества, вводимого предполагаемым
путем.
Иногда бывают случаи, когда возникает необходимость использовать новый путь введения
лекарственного препарата; например при начальной разработке препарат создавался для приема
внутрь, а впоследствии было принято решение разрабатывать препарат для внутривенного введения. В
таких случаях потребуется проведение оценки значимости изменения пути введения на параметры
безопасности препарата.
Этот процесс может включать в себя сравнение системной экспозиции вещества и/или его
метаболитов (AUC и С*л.) у людей, полученных при существующем и предполагаемом путях
введения. Если при новом пути введения наблюдается увеличение AUC и/или Ста*, или изменения
пути метаболизма, возможно потребуется пересмотр имеющихся токсикологических и кинетических
данных, получаемых в исследованиях у животных. Если системная экспозиция при предлагаемом
новом пути введения не является существенно выше или другой в сравнении с существующим путем
введения, то тогда дополнительные доклинические токсикологические исследования могут быть
посвящены исследованию местной токсичности.
4.8 Определение метаболитов
Основной целью токсикокинетических исследований является описание системной экспозиции
вводимого вещества, достигаемого у лабораторных животных. Однако существуют случаи, когда
измерение концентрации метаболитов в плазме или других биологических средах является особенно
важным при проведении токсикокинетических исследований (примечание 8). если:
- исследуемое вещество является «пролекарством» и получаемый метаболит считается
основным действующим веществом;
- вещество подвергается метаболизму с образованием одного и более фармакологически или
токсикологически активных метаболитов, которые могут оказать значительное влияние на реакцию
органов/тканей;
- вводимое вещество подвергается очень значительному метаболизму и определение в плазме
или тканях концентраций основного метаболита представляется единственным возможным способом
определения системной экспозиции после введения препарата животным в токсикологических
исследованиях (примечание 9).
Примечание 8 — Измерение концентраций метаболитов гложет особенно критичным, если требуется
документация действия на метаболиты у человека в проводимых доклинических токсикологических
исследованиях, с целью демонстрации адекватного токсикологического исследования этих метаболитов.
Примечание9— Признано, что измерение метаболитов в рамках токсикокинетического
исследования обеспечивает только оценку действия и не может описывать возможные реактивные
промежуточные метаболиты.
5