ГОСТ Р 56702—2015
2.8 поддерживающее исследование (поддержка) (support): В контексте токсикологического
исследования — обоснование или подтверждение плана токсикологического исследования в
отношении фармакокинетических и метаболических принципов. Данный процесс может включать 2
этапа:
a) подтверждение, при применении токсикокикетических принципов того, что у животных в
исследовании достигалась соответствующая системная экспозиция вводимого вещества (см. 3.4)
и/или его метаболитов:
b
) подтверждение того, что метаболический профиль у использованных видов лабораторных
животных является приемлемым; поддерживающие данные обычно получают из метаболических
исследований у животных и человека.
2.9 валидация (validate): В контексте аналитической методики — определение правильности,
прецизионности, воспроизводимости, функции отклика (линейности) и специфичности аналитической
методики с учетом исследуемой биологической жидкости и количественно определяемого аналита.
3 Цели токсикокинетических исследований и исследуемые параметры
Основной целью токсикокинетических исследований является описание системной экспозиции
вещества, достигаемой у животных, и ее связи с вводимой дозой и длительностью
токсикологического исследования.
К вторичным целям исследования относятся:
- установление связи, достигнутой в токсикологическом исследовании системной экспозиции с
токсикологическими данными и учет в оценке значимости этих данных для клинической безопасности;
- дополнительное обоснование (раздел 2) выбора видов лабораторных животных и режимов
дозирования в доклинических токсикологических исследованиях;
- получение информации, которая вместе с токсикологическими данными может быть
использована для планирования последующих доклинических токсикологических исследований.
Эти цели могут быть достигнуты с помощью расчета одного и более фармакокинетических
параметров (примечание 1) из данных измерений, осуществляемых через приемлемые промежутки
времени в течение проведения отдельных исследований. Эти данные обычно включают
концентрации в плазме крови (или в цельной крови, или в сыворотке крови) исходного действующего
вещества и/или его метаболитов и должны выбираться для каждого исследования индивидуально.
Данные AUC, Стах и С(лпв) в плазме (или в крови, или в сыворотке) являются наиболее часто
используемымипараметрамиприоценкесистемнойэкспозициивтоксикокинетических
исследованиях. Для отдельных компонентов будет более приемлемым расчет действия на основе
концентраций несвязанных (с белками крови), свободных веществ.
Примечание1 — Обозначения и их определения согласно документу «Руководство по
обозначениям, уравнениям и терминам в фармакокинетике» Комитета по фармакокинетической номенклатуре
Американского колледжа клинической фармакологии. Филадельфия, май 1982:
С,**, — максимальная (пиковая) концентрация;
С{итю| — максимальная концентрация в указанный период времени после введения
определенной дозы препарата;
7"тах — время достижения пиковой или максимальной концентрации, после введения препарата.
AUC,o
_
„ — площадь под кривой зависимости концентрации и времени от нуля до времени /.
Следует отметить, что AUC (0—бесконечность) является особым случаем AUC (0—0-
Другие параметры, например экскреция с мочой, могут быть более приемлемы для некоторых
веществ. Другие производные параметры, такие как. биодоступность, период полувыведения,
фракция или свободное вещество, объем распределения, могут быть информативными для
интерпретации токсикокинетических данных. Таким образом, выбор параметров и временных
интервалов следует проводить индивидуально для каждого случая, с учетом общих принципов,
указанных в разделе 3.
Эти данные могут быть получены у всех животных, включенных в токсикологическое
исследование, у репрезентативной группы животных, в отдельных группах (4.5 и раздел 2) или в
отдельных исследованиях.
Токсикологические исследования могут быть эффективно подкреплены токсикокинетической
информацией, включая исследования при однократном и многократном введении препарата,
исследованияхрепродуктивнойтоксичности.канцерогенностиигенотоксичности.
Токсикокинетическая информация может также быть использована при оценке возможных проблем
при предлагаемом изменении пути введения препарата.
2