ГОСТ Р 56702—2015
4.4 Установление доз для достижения адекватной системной экспозиции
Установлениедозвтоксикологическихисследования,какправило,определяется
токсикологическими данными и фармакодинамическими эффектами, наблюдаемыми у лабораторных
животных. Однако указанные ниже токсикокинетические принципы могут быть использованы для
установления доз.
4.4.1 Уровень низких доз
При низких дозах, предпочтительно на уровне отсутствия токсического эффекта (примечание 4),
системная экспозиция на животных в любом токсикологическом исследовании будет одинаковой или
лишь незначительно превышать максимальный уровень, ожидаемый (или установленный) у
пациентов. Признано, что этот идеальный уровень не всегда достижим и что низкие дозы часто
следует определять по исследованию токсикологии; тем не менее, системная экспозиция должна
быть определена.
Примечание 4 — В данном контексте уровень «дозы, не оказывающей токсического эффекта»
(означает то же. что уровень дозы без наблюдаемого побочною эффекта) определяется, как доза препарата, при
которой могут наблюдаться некоторые фармакологические эффекты, но побочный эффект не обнаружен.
4.4.2 Уровень промежуточных доз
Действие при введении промежуточных доз будет, как правило, представлять соответствующее
многофакторное (или фракционное) действие при более низких (или более высоких) дозах, в
зависимости от целей токсикологического исследования.
4.4.3 Уровень высоких доз
Уровень высоких доз в токсикологических исследованиях будет, как правило, определяться
токсикологическими данными. Однако системная экспозиция, достигаемая при использованных дозах,
должна быть оценена.
Когда токсикологические данные показывают, что абсорция вещества ограничивает действие
исходного вещества и/или его метаболитов (примечание 5). наименьшая доза вещества,
вызывающего максимальный системный эффект, должна быть принята в качестве «верхней»
используемой дозы (когда не применяется другое ограничение подозам, примечание 6).
Следует крайне осторожно интерпретировать токсикологические данные, получение в
исследованиях (любого вида), когда выбранные дозы дают нелинейные кинетические данных
(примечание 2). Однако, нелинейные кинетические данные не обязательно приводят к ограничению
доз в токсикологических исследованиях или к признанию недостоверности полученных данных;
токсикокинетические данные могут оказаться очень информативными в этой ситуации для оценки
связи между дозой и системной экспозицией.
Примечание 5 — В данных условиях должно быть установлено, что абсорбция представляет собой
процесс, лимитирующий скорость увеличения концентрации вещества в биологической жидкости, и ограничения
по действию вводимого вещества не связаны с увеличенным клиренсом.
Примечание 6 — Пределы, установленные на соответствующие объемы препарата, которые можно
вводить животным внутрь, могут ограничивать уровни доз. достигаемых для относительно нетоксичных веществ,
вводимых животным в виде растворов или суспензий.
4.5Продолжительностьоценкисистемнойэкспозициивтоксикологических
исследованиях
Втоксикологическихисследованияхсистемнуюэкспозициюследуетоцениватьна
соответствующем количестве лабораторных животных и экспериментальных групп (примечание 7)
для получения данных, достаточных для оценки риска.
Примечание 7 — Часто считают нецелесообразным проводить анализ проб, отбираемых у животных
контрольных групп. Пробы могут быть отобраны и затем проанализированы, если будет ясно, что эти данные
могут помочь в интерпретации токсикологических данных или при валидации аналитической методики.
Сопутствующие токсикокинетические данные могут быть получены или у всех, или у
репрезентативной выборки лабораторных животных, использованных в основном исследовании или в
специальных отдельных группах (см. раздел 2 и примечание 4). Как правило, пробы для получения
токсикокинетических данных могут собираться у животных основного исследования, если используют
крупных животных, но при использовании мелких животных (грызуны) могут потребоваться отдельные
группы.
Количество животных, у которых отбирают пробы, должно быть минимально необходимым для
получения адекватных токсикокинетических данных. При использовании в исследовании животных
4