ГОСТ Р 56702—2015
1) если распределение в тканях при однократном введении предполагает значительное
превышение истинного периода полувыведения испытуемого вещества (и/или метаболитов) в
органах или тканях в сравнении с истинным периодом полувыведения вещества в плазме крови, а
также если он более чем в два раза превышает интервал введения вещества в токсикологических
исследованиях, то исследование распределения в тканях при повторном ведении может быть
необходимо:
2) если уровень кплато» вещества/метаболита в кровеносной системе, определенный в
фармакокинетических или токсикокинетических исследованиях при повторном введении, значительно
превышает прогнозируемые данные, вычисленные по результатам кинетических исследований при
однократном введении, тогда исследование распределения в тканях при повторном ведении может
быть необходимо;
3) в случаях, когда наблюдаются гистопатологические изменения, критические для оценки
безопасности исследуемых веществ, и которые не были прогнозируемыми по данным коротких
токсикологических исследований, исследований распределения вещества в тканях при однократном
введении и фармакологических исследований, данные исследования распределения вещества в
тканях при повторном введении могут помочь в интерпретации этих данных. Исследования должны
быть сфокусированы на органах или тканях, которые подверглись повреждениям;
4) при разработке фармацевтических препаратов для специфической доставки к месту органа-
мишени, исследование распределения в тканях при повторном ведении вещества может быть
необходимо.
6.2 План и проведение исследований распределения в тканях при повторном введении
Цели данных исследований могут быть достигнуты при помощи радиоактивных веществ или
альтернативных методов, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью.
Уровень доз и виды лабораторных животных следует выбирать с учетом проблемы,
обусловившей принятие решения о проведении исследования распределения в тканях при повторном
ведении.
Данные ранее проведенных фармакокинетических и токсикокинетических исследований должны
быть использованы при выборе продолжительности введения доз при исследованиях распределения
в тканях при повторном ведении. Одна неделя введения обычно считается минимальным
приемлемым периодом. Более длительный период используют в случаях, когда концентрация
вещества и/или его метаболитов в крови/плазме не достигает «плато». Как правило, период введения
более 3 недель считается нецелесообразным.
Следует рассмотреть измерение неизмененного вещества и/или его метаболитов в органах и
тканях, в которых наблюдается их интенсивное накопление, или если данное измерение считается
необходимым для прояснения механизмов органной токсичности.
6.3 Заключение
Исследования распределения в тканях при повторном ведении являются важным компонентом
программы доклинического кинетического исследования. Для большинства веществ, как правило,
исследование распределения в тканях при однократном ведении с достаточной чувствительностью и
специфичностью будет обеспечивать проведение адекватной оценки распределения в тканях и
выявления потенциала по аккумуляции исследуемых веществ. Следовательно, исследование
распределения в тканях при повторном ведении может быть необходимо только, если достаточные
данные не могут быть получены из других исследований. Исследования с многократным введением
могут потребоваться в определенных случаях, на основании данных однократных исследований,
токсикологических и токсикокинетических исследованиях. Эти исследования могут потребоваться для
веществ с истинным длинным периодом полувыведения. неполным выведением или неожиданными
органными токсическими эффектами. План и продолжительность исследований распределения в
тканях при повторном ведении должны определяется индивидуально для каждого случая.
9