ГОСТ Р 56702—2015
С другой стороны, возможно проведение дополнительных токсикокинетических исследований
после завершения исследования при однократном введении препарата с целью получения ответов на
определенные вопросы, возникшие при анализе результатов исследования.
Результаты из кинетических исследований с однократным введением препарата могут помочь в
выборе состава препарата и в прогнозировании скорости и длительности действия в промежутках
между введениями препарата. Также они могут быть информативны при выборе соответствующих
доз для последующих исследований.
5.3 Токсикологические исследования с многократным введением препарата
Выбор режима дозирования и видов лабораторных животных следует проводить во всех
возможных случаях с учетом фармакодинамических и фармакокинетических принципов. Это
требование может быть невыполнимо для самых первых исследований, когда ни данные по
животным, ни данные фармакокинетики у людей еще не получены.
Токсикокинетические исследования следует соответствующим образом включать в план
исследований. Они могут включать построение профиля системной экспозиции и мониторинг (см.
раздел 2) при приемлемом уровне доз в начале и ближе к концу периода введения препарата при
первом исследовании с многократным введением препарата (примечание 11). Процедура,
устанавливаемая для более поздних исследований, будет зависеть от результатов первого
исследования и от любых изменений в предлагаемом режиме дозирования. Мониторинг или
построение профиля может быть расширенным, сокращенным или модифицированным для
определенных веществ, если при интерпретации более ранних исследований возникли проблемы.
Примечание11 — Продолжительность первого исследования с повторным введением дозы,
включающее получение токсикокинетических данных, у всех видов животных составляет, как правило, 14 дней
или больше.
следует
получить
5.4 Генотоксические исследования
Приотрицательныхрезультатахгенотоксическихисследованийinvivo
продемонстрировать системную экспозицию на использованных видах животных или
охарактеризованное действие в тканях—индикаторах токсичности.
5.5 Исследования онкогенности
5.5.1 Общие исследования или исследования в диапазоне доз
Соответствующий мониторинг в этих исследованиях следует проводить с целью получения
токсикокинетических данных, которые могут помочь в планировании основных исследований (5.5.2).
Особое внимание следует уделять видам и линиям, которые не были включены в ранние
токсикологические исследования, и путям или методам введения, которые использовались впервые.
Особое внимание следует обратить на получение токсикокинетических данных, когда введение
препарата проводят вместе с кормом (примечание 12).
Примечание12 — Дополнительные исследования могут потребоваться с целью сравнения
действия при введении вещества в составе пищи или через желудочный зонд; или другими путями введения,
отличающимися от путей, предполагаемых в медицинской практике.
Токсикокинетические данные могут помочь в выборе доз на основе информации о клинической
системной экспозиции и в случаях с нелинейной кинетикой (см. примечание 2), которые могут
затруднять интерпретацию данных исследования.
В принципе, идеальный план исследования будет обеспечивать получение при использовании
выбранных доз для оценки онкогенности диапазона значений системной экспозиции, которые
многократно превышают максимум терапевтического действия у человека. Однако признается, что
этотидеализированныйвыбор дозможетбытьосложненнеустранимымипроблемами,
обусловленнымивидами лабораторныхживотных. Таким образом,основныйпринцип,
устанавливаемый настоящим руководством — это необходимость определить системную экспозицию
исходного вещества и/или его метаболитов при приемлемых дозах и на различных стадиях оценки
онкогенности таким образом, чтобы результаты исследования могли быть рассмотрены с позиций
перспективы сравнительного действия на животной модели и у человека.
Наивысшая доза, определенная по знанию вероятной системной экспозиции у лабораторных
животных и человека, может быть приемлемым критерием при тестировании возможного
канцерогенного действия.
7