ГОСТ ISO 10993-3—2011
Приложение В
(справочное)
Обоснование систем исследования
В.1 Исследования генотоксичности
Основной функцией исследований генотоксичности является изучение с использованием тестируемых кле
ток и организмов потенциала изделий к индукции генетических изменений в человеке, которые могут передаваться
зародышевыми клетками будущим поколениям. Научные данные обычно поддерживают гипотезу, что поврежде
ние ДНК в соматических клетках является критическим моментом в зарождении рака. Такое повреждение может
привести к мутациям, и исследования на обнаружение генотоксичной активности также могут определить химика
ты. потенциально ведущие к канцерогенезу. Таким образом, некоторые исследования полезны для изучения пред
полагаемой канцерогенности.
Если в классических исследованиях токсичности можно наблюдать несколько подходящих параметров или
конечных точек в рамках одного эксперимента, этого не происходит в генетической токсикологии. Разнообразие ге
нетических конечных точек обычно препятствует обнаружению более чем одной из них в рамках одной системы ис
следования.
В руководстве к исследованиям упоминаются примерно пятнадцать различных исследований. Выбор наибо
лее подходящего из них для соответствия определенному требованию зависит от нескольких факторов. Такими яв
ляются обнаруживаемый тип генетического изменения или метаболические возможности системы исследования.
Здесь надо подчеркнуть, что не существует международного соглашения о лучшей комбинации исследова
ний для определенной цели, хотя были сделаны попытки по гармонизации выбора наиболее подходящих исследо
ваний. Также полезно отметить, что в использовании или разработках существуют другие исследования
мутагенности, которые, несмотря на отсутствие руководства OECD, также могут быть полезны. Необходимо отме
тить существование договора ICH/S2B по фармацевтическим препаратам.
Химикаты, вступающие в контакт с ДНК. вызывают повреждения ткани, которые под влиянием различных
процессов восстановления могут привести к изменениям на генном уровне, например, генным или точечным мута
циям. малым устранениям, митотическим рекомбинациям или различным хромосомным изменениям, видимым на
микроскопическом уровне, и существуют тесты для исследования всех этих явлений.
Настоящие краткосрочные исследования, разумеется, не могут имитировать все стадии канцерогенного про
цесса и часто предполагают только обнаружение момента, ведущего к стадии зарождения, т. е. возможности индук
ции мутагенного или кластогенного повреждения ДНК. Таким образом, основная ценность таких исследований — в
их способности определять субстанции, которые могут при определенных условиях воздействия либо вызвать рак
путем преимущественно генотоксичного механизма, либо индуцировать первичную фазу канцерогенного процесса.
Сложность канцерогенного процесса — по сравнению с относительной простотой краткосрочных исследова
ний — делает очевидным, что. несмотря на предоставляемую таковыми полезную качественную информацию, за
ключения в отношении канцерогенной деятельности необходимо делать со значительной осторожностью.
Так как ни одно исследование не способно определить мутагены и канцерогены в организме млекопитающих
с допустимым уровнем точности и воспроизводимости, обычной научной практикой является применение этих ис
следований «сериями» («батареями»). Первичная информация по мутагенности субстанции может быть получена
с помощью исследований, измеряющих генные мутации и хромосомные повреждения. Так как отдельные процеду
ры требуются для исследования этих конечных точек, необходима серия тестов.
В.2 Исследования канцерогенности
Целью долгосрочного исследования канцерогенности является контроль экспериментальных животных в те
чение большей части их жизни на развитие неопластических повреждений ткани во время или после воздействия
различных доз тестируемой субстанции, доставленной соответствующим путем. Такое исследование требует тща
тельного планирования и документации плана эксперимента (см. приложение С), высокого качества патологии и
объективного статистического анализа.
В.З Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие
Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию охватывают сферы размножения, пло
довитости и тератогенности. Было обнаружено, что многие субстанции могут влиять на плодовитость и размноже
ние. часто скрытым образом, без других признаков токсичности. Плодовитость может быть затронута и у мужчин, и у
женщин, с результатами от немного сниженной репродуктивной способности до полной стерильности.
Тератогенность имеет дело с негативным влиянием субстанции на развивающийся эмбрион и плод. От токси
ческого воздействия на репродуктивную функцию зависит здоровье человечества. Разрабатываются методики ис
следований. и идея комбинированных тестов, охватывающих все аспекты репродуктивной токсикологии, является
многообещающей.
8