ГОСТ Р 56700—2015
вспомогательных исследованиях (например, чтобы установить профиль активности действующего
вещества или изучить механизм реализации наблюдаемых in vivo эффектов).
При проведении исследований in vivo предпочтительно использовать животных, не подверг
шихся анестезии. С этой целью используются методы телеметрии и другие методы исследования у
животных с сохраненным сознанием. Такие данные предпочтительны данным, полученным от обез
движенных или неприспособленных животных.
Одним из главных условий при использовании животных, не подвергшихся анестезии, является
избежание дискомфорта и боли.
3.3.3 Экспериментальный дизайн
3.3.3.1 Размер выборки и использование контролей
Размер группы должен быть достаточным для полноценной научной интерпретации получен
ных данных. При этом необходимо учитывать величину биологического эффекта, имеющего клиниче
ское значение. При проведении исследований необходимо использовать как негативный, так и
пози тивный контроль. Для хорошо описанных in vivo тест-систем позитивные контроли могут не
понадо биться (исключение контрольных групп из исследований необходимо обосновать).
3.3.3.2 Путь введения
При проведении исследований целесообразно использовать предполагаемый клинический путь
введения. Независимо от пути введения экспозиция исходного вещества или его основных метаболи
тов должна быть сопоставима или превышать значения, достигаемые у человека (при наличии таких
данных). Если исследуемое действующее вещество предназначено для введения несколькими путя
ми (например, внутрь и парентерально) или если отмечаются или ожидаются значительные каче
ственные и количественные различия между системной и местной экспозицией, рекомендуется про
водить оценку эффектов для более чем одного пути введения.
3.4 Величина доз или концентраций исследуемого действующего вещества
3.4.1 Исследования in vivo
Исследования фармакологической безопасности необходимо спланировать таким образом,
чтобы установить зависимость доза эффект в отношении наблюдаемых нежелательных явлений. По
возможности необходимо изучить зависимость нежелательных явлений от времени (например, нача ло
и длительность эффекта). По возможности, необходимо сравнить дозы, вызывающие нежелатель ные
явления, с дозами, оказывающими первичный фармакодииамический эффект у животных или
вызывающими предполагаемый терапевтический эффект у человека. Ввиду наличия межвидовых
различий по фармакодинамической чувствительности, изученные дозы должны соответствовать и
превышать первичный фармакодинамичесхий и терапевтический диапазоны. В отсутствие нежела
тельных явлений при изучении фармакологической безопасности, в качестве высшей исследуемой
дозы необходимо выбрать дозу, которая вызывает нежелательные явления средней тяжести в этом
или других исследованиях с аналогичным путем введения и эквивалентными по длительности. Такие
нежелательные явления могут включать дозолимитирующие фармакодинамические или токсические
эффекты. На практике некоторые эффекты, возникающие в токсическом диапазоне (например, тре
мор и фасцикуляции во время снятия ЭКГ), могут искажать интерпретацию результатов, а также огра
ничивать величину дозы. Исследование одной группы при ограничивающей дозе по указанной выше
схеме может быть достаточным, если нежелательные явления по конечным точкам фармакологиче
ской безопасности у экспериментальных видов животных отсутствуют.
3.4.2 Исследования in vitro
Исследования in vitro следует спланировать таким образом, чтобы установить взаимосвязь кон
центрация-эффект. Необходимо выбрать такой диапазон концентраций, чтобы повысить вероятность
выявления эффекта на используемой тест-системе. На верхнюю границу указанного диапазона могут
повлиять физико-химические свойства исследуемого действующего вещества и другие специфичные
для метода факторы. При отсутствии эффекта необходимо обосновать выбранный диапазон концен
траций.
3.5 Длительность исследований
Исследования фармакологической безопасности, как правило, проводятся при однократном
введении. Если фармакодинамические эффекты проявляются после определенной длительности ле
чения или если результаты исследований токсичности при многократном введении или результаты
применения у человека предполагают наличие проблем фармакологической безопасности, необхо-
3