ГОСТ 32636—2014
для газов); см. GD 39 [3]. Если при тестировании газов или высоколетучих исследуемых препаратов (на
пример. жаропонижающие средства) возникла необходимость превысить эти предельные концентрации,
следует привести обоснование. Предельная концентрациядолжна вызывать явную интоксикацию, непри
водя к чрезмерному стрессу у животных и не влияя на продолжительность их жизни [4].
2.3.2 Исследование по определению диапазона доз
Прежде чем приступитьк основному исследованию, может возникнуть необходимость в определе
нии диапазона концентрацийдля исследования. Определениедиапазона концентраций для исследова
ния является более полным, нежели визуальное изучение, потому что оно не ограничено отбором
концентраций. Информация, полученная в результате определениядиапазона концентрацийдля иссле
дования. может помочь провести основное исследование более успешно. Определение диапазона кон
центраций для исследования может, например, дать информацию об аналитических методах, об
измерении частиц, об обнаружении механизмов интоксикации, данные клинической патологии и гисто
патологии, расчеты, какими могут быть концентрации NOAEL (уровень отсутствия наблюдаемого вред
ного воздействия после введения вещества, является максимальной дозой, не вызывающей
обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье) и МТС (минимальная токсическая концентрация) в
основном исследовании. Руководитель исследования по определению диапазона концентраций мо жет
использоватьдля установления порога раздражениядыхательных путей (например, с помощью гис
топатологии дыхательных путей, тестирование легочной функциональной пробы, или бронхоаль
веолярный лаваж) наивысшую концентрацию, которая не вызывает стресса уживотных и изменения па
раметров. которые наиболее полно характеризуют токсичность исследуемого вещества.
Определение диапазона концентраций может состоять из одного или более уровней концентра
ции. Не болео трех самцов и трех самокследует подвергать воздействию каждого уровня концентрации.
Определение диапазона концентраций должно длиться не менее 5. но, как правило, не более 14 дней.
Обоснование выбора концентрации для основного исследования необходимо отразить в отчете по
основному исследованию. Цель основного исследования — установление зависимости «концентра
ция-ответ». базирующееся на основе наиболее чувствительных показателей. Низкий уровень концен
трации в идеале не должен вызывать наблюдаемого токсического эффекта, тогда как высокий уровень
концентрации должен вызывать явную токсичность, не приводя к чрезмерному стрессу у животных и не
влияя на продолжительность их жизни (4J.
При выборе уровня концентрации для определения диапазона концентраций вся имеющаяся ин
формация. включая данные о зависимости активности препарата от структуры вещества и данные по
сходным химикатам, должна быть учтена (см. Область применения). Определение диапазона концен
траций может подтверждать/опровергать то. какие показатели являются наиболее чувствительными, на
пример. ингибирование холинэстеразы для органофосфатов, образование метагемоглобииа путем
эритроцитотоксических агентов, тиреоидные гормоны (ТЗ. Т4) для тиреотоксинов. белок. LDH или ней
трофилы в бронхоальвеолярном лаваже для безвредных плохо растворимых частиц или аэрозолей с
легочно-раздражающим действием.
2.3.3 Основное исследование
Основное исследование субхронической токсичности, как правило, включает три уровня концен
трации. а также одновременно негативный контроль (воздух) н/или контроль растворителя при необхо
димости.Следуетиспользоватьвсеимеющиеся данные,чтобыспособствоватьвыбору
соответствующих уровней воздействия, включая результаты системных исследований токсичности, ме
таболизм и кинетику (особое внимание следует уделить тому, чтобы избежать высоких уровней концен
трации. которые насыщают кинетические процессы). Каждая экспериментальная группа включает
грызунов из 10 самцов и 10 самок, которые подвергаются воздействию исследуемого препарата в тече
ние 6 часов в день 5 дней в неделю на основе периода в 13 недель (общая продолжительность исследо
вания не меньше 90 дней). Животные могут подвергаться воздействию также 7 дней в неделю
(например, при тестировании вдыхаемых фармацевтических продуктов). Если известно, что один пол
более чувствителен к воздействию тестируемого вещества, животные разных полов могут подвергаться
воздействию различных уровней концентраций с целью оптимизировать зависимость «концентра
ция-ответ». Если воздействию «только через нос» подвергаются другие виды грызунов, помимо крыс, то
можно отрегулировать максимальную продолжительность воздействия с целью минимизировать дис
тресс. характерный для данного вида. В случае, если продолжительность экспозиции составляет ме
нее 6 часов/день. или. при необходимости, используется долгосрочное (например. 22 ч/день)
исследование с воздействием «через все тело», следует привести обоснование (см. GD 39 [3]). Во вре
з