ГОСТ 33059—2014
му этапу. Такая ситуация может произойти в случае, когда необходимо увеличить максимальную
тестируемую дозу или когда для получения необходимого раствора/суспензии требуется больший
объем растворителя;
- если выполняется градиентный LD^-тест и периоды между стадиями длительные или сущес
твенно различные (например, от 3 до 10 дней), контрольные птицы должны получать корм с плацебо и
вводиться в испытание в середине серии последовательных испытаний (например, в начале этапа2 или
этапа 3).
7.3.3Дополнительные птицы для вариантов контролей также могут понадобиться в зависимости
от результатов наблюдений за исходной контрольной группой (раздел 5). Для этой цели необходимо
иметь часть птиц в резерве.
8 Данные и отчет о проведении теста
8.1 Данные
Должны быть представлены данные по каждой птице и их обобщение в табличной форме, с указа
нием дозы, количества птиц в опыте, признаков интоксикации, смертности, времени смерти отдельных
птиц, записи о времени проявления и прекращения клинических признаков воздействия вещества, вес
(измеренный непосредственно перед дозированием; на 3. 7 .14-й дни и по окончании опыта, если пери од
наблюдения был продлен более чем на 14 дней, в связи с отложенной смертностью, потреблением корма
и при обнаружении макропатологических изменений).
8.2 Расчет LDS0угла наклона кривой и доверительных интервалов
8.2.1 Методы расчета LD5Q(полулетальной дозы) в последовательных опытах — аналогичные
тем. которые применяют для других тестов доза-отклик. Некоторые особенности этих последователь
ных схем основаны на предположении, что основная форма кривой доза-отклик аппроксимируется про
бит-моделью. так что для оценки LDJ0 возможно использование модели пробит-регрессии (с
логарифмом дозы в качестве независимой переменной). Для пробит-модели в качестве MLE для Log
(LD50) берется -alb. где а — точка пересечения и b — наклон. Если пробит-модель не позволяет полу
чить адекватного соответствия опытным данным, также можно использовать другие модели, объединив
для анализа данные о смертности от всех этапов исследования.
8.2.2 Стандартные методы максимального правдоподобия, применяемые для моделирования
данных, могут быть использованы только при наличии среди результатов испытаний двух доз, вызвав
ших частичнуюсмертность, или двух возвратов. Эти условия заложены в последовательной схеме теста и
не соблюдаются только в редких случаях. Если оценки по принципу максимального правдоподобия не
могут быть получены, это указывают в отчете и оценивают LD50как среднее геометрическое доз по обе
стороны от области, в которой происходит 50 % смертности. Альтернативно для оценки LDM можно
применить другие способы интерполяции и метод скользящего среднего.
8.2.3 Доверительные интервалы для LDia могут быть получены с использованием теоремы Фел-
лера [6]. методов отношения правдоподобия [7], [8] или биномиальными методами [9]. Многие стандар
тные статистические пакеты имеют встроенные опции для оценки LD50 и доверительных интервалов
(например. SA&®, LogXact®).
8.2.4 Следует учитывать, что зачастую можно вычислить наклон идоверительные интервалы для
LDS0из результатов простого Ш 50теста. Тем не менее из-за небольшого количества птиц и отсутствия
повторностей для каждой отдельной дозы такие оценки могут быть ненадежными. Таким образом, на
клон кривой доза-отклик и доверительные интервалы для LD^ должны быть представлены только для
градиентного Ю 50-теста. Некоторые критерии качества подгонки регрессионной модели (например, кри
терий согласия Пирсона, отношения правдоподобия хи-квадрат) следует представлятьдля каждого тес
та доза-отклик. Предоставление показателей качества модели (критериев согласия) для простого LDM
теста необязательно.
8.2.5 Руководство Microsoft® Excel под названием SEquential DEsign Calculator (SEDEC) доступно
на сайте ОЭСР и может помочь в выборе дозы и при анализе результатов исследований, проведенных в
соответствии с OECD TG223. Для установки SEDEC на компьютере пользователя требуется Microsoft®
Excel для Windows 2000 или более поздней версии.
8.3 Отчет
Отчет должен содержать следующий минимум информации, подтверждающей соответствие на
стоящему стандарту, и результаты теста вещества:
13