ГОСТ 32383—2013
установления снижения уровней концентрации, а при использовании очень больших интервалов
(например, диапазон примерно от шести до десяти) между концентрациями предпочтительно
добавление четвертой тестируемой группы. При выборе концентрации и разницы в уровнях
концентраций следует использовать (2), но в целом следует избегать использования диапазона выше
10. а его применение должно быть обосновано.
При выборе концентрации для проведения исследований хронической токсичности и
канцерогенности необходимо учесть:
-знания или предположенияо нелинейностях илиточках изгиба в зависимости «концентрация-ответ»;
-фармакокинетику и концентрацию, когда метаболическая индукция, насыщениеили
нелинейность между внешними и внутренними концентрациями происходят или не происходят;
-признаки поражения, влияния или показатели воздействия на основные биологические
процессы;
-основные (или предполагаемые) проявления механизма действия, как то концентрация, при
введении которых начинает увеличиваться цитотоксичность, нарушается гормональный уровень,
подавляется гомеостатический механизм и т.д.;
-интервалы кривой «концентрация-эффект», где необходима чрезвычайно надежная оценка,
например, в пределах ожидаемых ВМС или предполагаемых пороговых величин;
-уровни анализа предполагаемого воздействия на организм человека.
Контрольная группа не должна получать исследуемое вещество. С животными из контрольной
группы следует обращаться также, как и с тестируемыми группами. Если используется среда,
контрольная группа должна получать ее в максимальном объеме от используемого в группах.
4.3 Введение исследуемого вещества
Исследуемое вещество вводится инфляционно. Способ и метод введения зависят от цели
исследования, физическо-химических свойств вещества, его биологической усвояемости и основного
способа и метода введения в организм человека. Целесообразность способа и метода введения
должна быть обоснована.
При ингаляционном введении животные получают концентрацию исследуемого вещества
ежедневно (семь дней в неделю), как правило, в течение одного года. Любой другой режим
концентрации, например, пять дней в неделю, должен быть обоснован.
4.4 Продолжительность исследования
Несмотря на то. что этот данный стандарт рассчитан на двенадцати месячное исследование
хронической токсичности, план исследования допускает, что может быть применен, как более
короткий (например, шесть или девять месяцев), так и более длинный (например, 18 или 24 месяца)
период исследований, в зависимости от целей и задач эксперимента. Отклонения от
продолжительности воздействия в 12 месяцев должны быть обоснованы, особенно в случае
сокращения сроков. Вспомогательные группы, включенные для наблюдения за обратимостью любых
токсических изменений, вызванных химическим веществом, следует держать без концентраций не
менее четырех недель, но не более одной трети от общего периода исследования после
прекращения воздействия.
4.5 Наблюдения
Все животные должны исследоваться на предмет болезненности или смерти и на наличие
особыхтоксикологическихзначимыхпризнаков,вчастностинейрофункциональныхи
нейроповеденческих. обычно в начале и в конце каждого дня. Дополнительно, животные должны
проверяться, как минимум один раз в выходные и праздничные дни. Общее клиническое наблюдение
должно осуществляться, как минимум один раз в день, предпочтительно в одно и то же время,
принимая во внимание период максимума предполагаемого воздействия концентрации. Клиническое
состояние животных следует фиксировать.
Подробное клиническое наблюдение должно быть проведено, как минимум один раз до начала
воздействия (учитывая предмет исследования), к концу первой недели исследования и впоследствии
ежемесячно. Протокол наблюдений должен быть согласован так. чтобы обеспечить минимальную
разницу между отдельными наблюдателями, и независимость от тестовой группы. Эти обследования
необходимо делать вне клетки, каждый раз в одном месте, в одно и то же время. Их следует
тщательно фиксировать, желательно используя систему количественных показателей, четко
оговоренную испытательной лабораторией. Необходимо следить за тем. чтобы варьирование в
условиях наблюдения было минимальным. Отмеченные признаки должны включать,не только,
изменения кожи, шерсти, глаз, слизистых оболочек, возникновение секреции и экскреции и
автономной активности (например, слезоотделение, пилоэрекция, размер зрачка, аномальный способ
дыхания). Изменения в походке, положении тела, реакции на прикосновение, как и наличие
клонических или тонических движений, стереотипах (например, чрезмерное умывание, однообразные
4