ГОСТ 32437—2013
раполяции низкой дозы.
Избранная разница в уровне доз зависит от параметров тестируемого вещества и не может
быть прописана в настоящем стандарте. Но диапазон 2-4 нередко оптимален для установления сни
жения уровней доз. а при использовании очень больших интервалов (например, диапазон примерно 6
-10) между дозировками предпочтительно добавление четвертой тестируемой группы. При выборе
дозы и разницы в уровнях доз следует использовать руководство [2], но в целом следует
избегать использования диапазона выше 10. а его применение должно быть обосновано.
При выборе дозы для проведения исследований хронической токсичности и канцерогениости
необходимо учесть:
-знания или предположения о нелинейностях или точках изгиба в зависимости «доза-ответ»;
-фармакокинетику и уровни доз, когда метаболическая индукция, насыщение или нелиней
ность между внешними и внутренними дозами происходят или не происходят;
-признаки поражения, влияния или показатели воздействия на основные биологические про
цессы;
-основные (или предполагаемые) проявления механизма действия, такие, как дозы, при вве
дении которых начинает увеличиваться цитотоксичность, нарушается гормональный уровень, подав
ляется гомеостатический механизм и т.д.;
-интервалы кривой «доза-эффект», где необходима чрезвычайно надежная оценка, напри
мер. в пределах ожидаемых BMD или предполагаемых пороговых величин;
-уровни анализа предполагаемого воздействия на организм человека.
Контрольная группа не должна получать исследуемое вещество. С животными из контрольной
группы следует обращаться так же. как и с тестируемыми группами. Если используется среда, кон
трольная группа должна получать ее в максимальном объеме от используемого в дозировочных груп
пах.
4.3 Подготовка доз, нанесение исследуемого вещества
Исследуемое вещество наносят на кожу. Если испытывают твердое вещество, которое можно
измельчить, его надо измельчить и затем развести водой или при необходимости подходящим разба
вителем. чтобы обеспечить лучшее проникновение через кожу животного. При использовании разба
вителя необходимо учесть его влияние при воздействии исследуемого вещества на кожу. Жидкие
тестируемые вещества, как правило, не разбавляют.
Необходимо уделять внимание следующим характеристикам среды или других вспомогатель
ных веществ в зависимости от конкретного случая: влиянию на абсорбцию, распределению, метабо
лизму или накоплению исследуемого вещества; влиянию на химические свойства исследуемого
ве щества. которые могут повысить его токсические свойства: влиянию на потребление пищи или
воды или обусловленное питанием состояние животных. Рекомендуется, где возможно,
использовать в первую очередь водные растворыУсуспеизии, затем рассматривать раствор
эмульсии в масле (на пример, кукурузное масло) и затем искать возможное решение в других
средах. Для сред, отличных от воды, должны быть известны их токсические свойства. Следует
определять устойчивость иссле дуемого вещества к условиям введения.
При накожном введении животные получают дозу исследуемого вещества ежедневно (семь
дней в неделю), как правило, в течение одного года. Любой другой режим дозы, например пять дней в
неделю, должен быть обоснован.
Как правило, одна доза наносится раз в день. Не следует наносить исследуемое вещество, о
котором заведомо известно, что оно вызовет сильную боль и тяжелые нарушения в силу своих разъ
едающих (коррозионных) или раздражающих свойств. Их необходимо разбавлять, чтобы избежать
тяжелых локальных поражений. Щелочной баланс растворов, содержащих дозу, как правило, лежит в
интервале от 4 до 9 pH.
4.4 Продолжительность исследования
Несмотря на то. что настоящий стандарт устанавливает 12-месячное исследование хрониче
ской токсичности, план исследования допускает, что может быть применен как более короткий (на
пример, 6 или 9 месяцев), так и более длинный (например. 18 или 24 месяца) период исследований, в
зависимости от целей и задач эксперимента. Отклонения от продолжительности воздействия в 12
месяцев должны быть обоснованы, особенно в случае сокращения сроков. Вспомогательные группы,
включенные для наблюдения за обратимостью любых токсических изменений, вызванных химиче
ским веществом, следует держать без дозировок не менее четырех недель, но не более одной трети
от общего периода исследования после прекращения воздействия.
4.5 Наблюдения
Все животные должны быть исследованы на предмет болезненности или смерти и на наличие
особых токсикологических значимых признаков, в частности нейрофункциональных и нейроповедеи-
ческих. обычно в начале и в конце каждого дня. Дополнительно животных следует проверять, как ми-
4