ГОСТ Р 57147—2016
2.9 Исследование фотобезопасности
Предварительная оценкафототоксического потенциала, основанная нафотохимическиххаракте
ристиках лекарственного средства и данных других веществ этого класса, должна быть проведена до
начала клиническихисследований Iфазы. Еслиэтиданные свидетельствуюто наличии вероятного рис
ка. то при клинических исследованиях должны быть приняты соответствующие защитные меры. Если
рискфотобезоласности не может быть адекватно оценен на основаниидоклинических данных или кли
ническогоопыта, тодля государственнойрегистрациидолжна бытьпроведена оценка фотобезопаснос-
ти в соответствии с подходами, изложенными в руководстве ICH М3.
3 Доклинические данные, необходимые для получения разрешения
на клинические исследования и государственной регистрации
3.1 Начальнаядоза для первого введения человеку
Выбор начальной дозы заключается вопределениидозы лекарственногосредства, которая будет
оказывать фармакологический эффект и является обоснованно безопаснойдля применения у челове
ка. Величина начальнойдозы должна быть научно обоснована с использованием всех имеющихся док
линических данных (то есть фармакокодинамика. фармакокинетика, токсикология); ее выбор сделан с
использованием различных подходов (см. примечание 2). Для большинства малых молекул, вводимых
системно, для межвидового масштабированиядозу животных различных видовдо эквивалентныхдоз у
человека обычно используется нормализация дозы по площади поверхности тела. Также и для малых
молекул, и для биотехнологических препаратов может использоваться межвидовое масштабирование
на основе массы тела. AUC или других параметров экспозиции.
Для биотехнологических препаратов, обладающих иммунным агонизмом. следует проводить
выборначальнойдозы с использованиемминимальногоожидаемогобиологическогоэффекта(MABEL).
П р и м е ч а н и е 2 — Общий поход для большинства малых молекул заключается в установлении началь
ной дозы на уровне 1/10 тяжелой токсической дозы у 10 % животных (STD10), грызунов. Если фармакологически
наиболее приемлемыми являются негрызуны, то адекватной считается начальная доза в 1/16 наивысшей нетяже
лой токсической дозы (HNSTD). HNSTD определяют как наивысшая доза, которая не вызывает смертности,
тяже лых жизнеугрожающих токсических эффектов и необратимых изменений у животных.
3.2 Эскалация доз и наибольшая доза в клинических исследованиях
Какправило, использованнаявдоклинических исследованиях наибольшаядозаилиэкспоэиция не
являетсяограничением для эскалации доз или наибольшейдозы учеловека, применяемой в клиничес
ком исследовании у онкологических больных. Если в доклинических токсикологических исследованиях
получены ступенчатые (лестничнообразные) кривые доза—ответ или экспозиция—ответ или в случае
отсутствияпрогностическогомаркерадля тяжелойтоксичностиследуетиспользоватьболеемалые, чем
обычно, пропорции для эскалации дозы (дробное увеличение, а недвойное).
3.3 Длительность и график проведения токсикологических исследований, необходимых
для начала первых клинических исследований у человека
В клиническихисследованиях Iфазы лечениеможетбытьпродолжено сучетомответа пациента, и
в этом случае не требуется проведение нового токсикологического исследования для обоснования
продолжительности терапии, превышающей длительность завершенного токсикологического
исследования.
Дизайн доклинических исследованийдолжен быть тщательно подобран, чтобы учесть различные
режимыдозирования, которые могут быть использованы в первых клинических исследованиях. Не тре
буется обеспечить полное совпадение режимов дозирования в клинических идоклинических исследо
ваниях, однако данных токсикологических исследований должно быть достаточно для обоснования
клинической дозы и режима дозирования, а также для определения токсического потенциала. Напри
мер. один фактор, который можно использовать, это период полувыведения улабораторныхживотных,
использованныхвисследовании, и прогнозируемый(или известный) периодполувыведения вещества у
человека. Другие данные могут включать оценку экспозиции, профиль токсичности, насыщение рецеп
торовидр. Втаблице 1приведены примерырежимовдозирования вдоклиническихисследованиях, наи
более часто используемых при разработке противоопухолевых лекарственных препаратов и которые
могут использоваться и для малых молекул, и для биотехнологических лекарственных препаратов. В
случае отсутствия данных доклинических исследований, требуемых для обоснования изменения
4