ГОСТ Р 57147—2016
Эти исследования могут обеспечить:
- получениедоклиническихданных, подтверждающихналичие фармакологического эффекта;
- получениеданныхдля режимовдозирования и повышениядоз;
- получение информациидля выбора вида лабораторныхживотных:
- получение дополнительной информации по определению начальной дозы и выбору лабора
торныхбиомаркеров, если это применимо;
- обоснование составовлекарственных препаратов, если применимо.
Изучение вторичных фармакодинамических характеристик изучаемого действующего вещества
может помочьв оценкеего безопасностидля человека, в связисчемэтихарактеристики рекомендуется
изучить надлежащим способом.
2.2 Доклинические фармакологические исследования безопасности
Оценка воздействия исследуемого вещества на жизненно важные функции организма (включая
сердечно-сосудистуюсистему, дыхательную ицентральную нервную системы) должна быть проведена
до начала клинических исследований у человека: эти исследования могут быть проведены в рамках
общетоксикологическихисследований. Какправило, для негрызуновдостаточнымисчитаютсяпроведе
ние подробных клиническихосмотров животных после введения изучаемого вещества исоответствую-
щееэлектрографическоеисследование. Проведениеотдельныхфармакологическихисследованийдля
обоснованиявозможности проведения клиническихисследованийупациентовстяжелыми (терминаль-
ными)стадиями онкологическогозаболеваниянетребуется. Вслучаеполученияопределенныхданных,
свидетельствующих о наличии дополнительных значительных рисков для пациентов, участвующих в
клиническихисследованиях, следуетрассмотретьнеобходимостьпроведениясоответствующихиссле
дованийбезопасности, описанныхв руководствахICH S7Aи/илиS7B. В случаеотсутствияособогориска
проведение таких исследованийдля получения разрешения на проведение клинических исследований
или государственной регистрации не требуется.
2.3 Фармакокинетические исследования
Оценка определенных фармакокинетических параметров (например, максимальной концентра
ции вещества в плазме/сыворотке крови, площадь под кривой (AUC) ипериод полувыведения) уживот
ных разныхвидов, используемыхв доклинических исследованиях, могутпомочь в выборедоз. режимов
дозирования и эскалации доз для клинических исследований фазы I. Дополнительная информация
о всасывании, распределении, метаболизме и выведении должна быть получена, как правило,
парал лельно с проводимыми клиническими исследованиями.
2.4 Общотоксикологические исследования
Основная цельклинических исследований Iфазы убольныхстерминальнымистадиями онкологи
ческого заболевания — оценка безопасностилекарственных препаратов. Протокол исследований этой
фазы можетвключатьвведение препаратадо максимальнойпереносимойдозы (MTD) и токсичнойдозы
(DLT). Токсикологические исследования для определения дозы, не вызывающей побочных эффектов
(NOAEL). илиотсутствия эффектов (NOEL) не считаютсяобязательнымидля получения разрешения на
проведение клинических исследований противоопухолевых препаратов. Учитывая значительное влия
ние режима дозирования на токсичность лекарственных препаратов, приблизительные клинические
схемы дозирования должны быть изучены в доклинических исследованиях. Более подробно данный
вопрос рассмотрен в подразделах 3.3 и3.4.
Должна быть проведена оценка вероятности восстановления функций послетоксическогоэффек
та для понимания обратимости или необратимости тяжелых побочных эффектов лекарственных
средств. В случае наличия серьезноготоксикологического эффекта при уровняхдоз. соответствующих
клиническим, и невозможности предсказать теоретически восстановление функций от этого эффекта,
требуется проведение исследования, включающего период наблюдения после окончания введения
препарата. Указанная теоретическая научная оценка может включатьобъем и степеньтяжести патоло
гических изменений и регенеративные возможности физиологической системы/органа. подвергшейся
токсическому воздействию. Если исследование для оценки обратимости эффекта требуется, оно
должнобытьзавершено доначалаклиническихисследований.Подтверждениеполного
восстановления функций не считается обязательным.
Общетоксикологические исследования малых синтетических молекул обычно проводят на грызу
нах и негрызунах. В отдельных случаях, определяемых индивидуально, могут использовать альтерна
тивные подходы (например, для генотоксических лекарственных средств, мишенью которых являются
быстро делящиеся клетки, достаточным может считаться исследование с многократным введением
вещества на одном виде грызунов, при условии, что грызуны являются приемлемым видом животных
2