ГОСТ 32641-2014
увеличено на число животных, которых предусматривают умертвить до завершения исследования.
Основываясь на предварительных знаниях о химическом веществе или его ближайшем аналоге,
следует предусмотреть включение дополнительной сопутствующей группы из десяти животных (по
пять особей каждого пола) в контрольную группу и группу, получающую максимальную дозу с целью
наблюдения после периода введения вещества за обратимостью, устойчивостью или замедленным
проявлением токсического действия в течение не менее 14 дней после введения вещества.
4.3.2 Дозирование
Обычно применяют не менее трех тестируемых групп и одну контрольную группу, но если,
основываясь на оценке прочих данных, никакого воздействия не ожидается при дозе 1000 мг/кг массы
животного/сутки. возможно проведение испытания предельной дозы. При отсутствии достаточных
данных возможно проведение исследования по поиску/подбору/определению диапазона доз
(применяя животных одной породы и одного и того же происхождения) для того, чтобы определить
необходимые дозы. Кроме введения тестируемого вещества, с животными контрольной группы
следует обращаться так же. как и с тестируемыми группами. В случае применения растворителя,
контрольная группа должна получать его в максимальном объеме.
Уровни доз должны подбирать с учетом всех имеющихся данных о токсических и токсико-
кинетических свойствах тестируемого вещества или его производных. Максимальная доза должна
выбираться с целью вызвать токсическое воздействие, а не смерть или жестокие страдания
животного. Поэтому убывающая последовательность уровней дозы должна подбираться с целью
продемонстрировать реакцию на вводимую дозу и уровень отсутствия наблюдаемого вредного
воздействия (NOAEL) при минимальной дозе. Часто двух - четырехкратный интервал является
оптимальным для установления убывания уровней дозы, а добавление четвертой тестируемой
группы бывает предпочтительным при применении очень больших интервалов (например,
превышающий показатель 10) между дозировками.
При наблюдении общих признаков токсичности (например, снижение массы тела, поражение
печени, сердца, легких или почек и т. д.) или прочих изменений, которые могут не являться ответной
реакцией на токсическое воздействие (например, снижение потребления пищи, увеличение печени и т.
д.), обнаруженное вредное воздействие на чувствительные иммунные, неврологические или
эндокринные органы системы должны интерпретироваться с особой тщательностью.
4.3.3 Испытание предельной дозы
Если испытание одной дозы, составляющей не менее чем 1000 мг/кг массы животного/сутки. при
введении вещества с пищей или питьевой водой, в эквивалентной доле в пище или питьевой воде
(исходя из значения массы тела), с применением процедур, описанных в настоящем исследовании, не
приводит к наблюдаемому неблагоприятному воздействию, и если токсичность не предполагается,
исходя из данных о структурно-родственных веществах, проведение полного исследования с
применением трех уровней дозы может быть необязательным. Испытание предельной дозы
проводится, за исключением тех случаев, когда воздействие на человеческий организм указывает на
необходимость применения более высоких доз вещества.
4.3.4 Введение доз вещества
Животным вводятся дозы тестируемого вещества ежедневно, семь дней в неделю, в течение 28
дней.
При введении тестируемого вещества с принудительным питанием вещество следует вводить
животным в однократной дозе, применяя желудочный зонд или подходящий интубационный катетер.
Максимальный объем жидкости, который может быть введен за один раз. зависит от размера
подопытного животного. Этот объем не должен превышать 1 мл/100 г массы тела, за исключением
случаев с водными растворами, когда можно применять объем из расчета2мл/100г массы
тела. Кроме вызывающих раздражение или разъедающих веществ, которые в обычных условиях
проявляют усугубляющее действие при повышенных концентрациях, вариабельность объема
тестируемого вещества следует сводить к минимуму путем коррекции концентрации вещества,
обеспечивая постоянный объем для всех уровней доз.
Для веществ, вводимых с пищей или питьевой водой, важно обеспечить, чтобы применяемое
количество тестируемого вещества не нарушало обычного питания или водного баланса. При
введении тестируемого вещества с пищей можно применять постоянную концентрацию пищи (мг/л)
или постоянную дозу в пересчете на массу тела животного; при применении альтернативного
варианта должно быть приведено его подробное описание. Для вещества, вводимого через
желудочный зонд, дозу следует вводить ежедневно в одно и то же время, корректируя ее. по мере
необходимости, для поддержания постоянного уровня дозы в пересчете на массу тела животного. В
случае, когда исследования многократного применения вещества являются предварительными перед
долгосрочным исследованием, в обоих исследованиях должны применять аналогичный пищевой
рацион.
4